A hypophysis-hypothalamus tengely alapvető szerepet játszik a szervezet endokrin és vegetatív funkcióinak szevezésében. Az összesen kb. 3-4 köbcentiméternyi agyállomány a hypothalamus és a sella turcicában helyet foglaló babnyi hypophysis a gyulladásos, funkcionális, vasculáris megbetegedések mellett daganatok képződésének helyei is. Ezek a daganatok az idegsebészet sajátos, a többi agydaganattól jól elkülönülő betegségek csoportját képezik, amelyek mind diagnosztikai, mind terápiás szempontból különleges feladatot jelentenek, speciális felkészültséget igényelnek. Az a sajátosság, hogy a megbetegedések tünetei hormonális syndromák és nem neurológiai vizsgálattal kideríthető formában jelentkeznek, szükségessé teszi az idegsebészek és az endokrinológusok szoros együttműködését. Fontos, hogy endokrinológiával foglalkozó belgyógyászok, nőgyógyászok és az onkológusok is ismerjék ezeknek a daganatoknak az idegsebészeti aspektusait.


Általánosan a hypothalamus-hypophysis tengely daganatait a következő tünetek jellemzik: (1.) táplálkozás, folyadékháztartás, (2.) növekedés, fejlődés, (3.) nemi érés és reprodukciós képesség, (4.) vegetatív idegrendszeri zavarok. A látópálya, szemmozgató idegek közelsége miatt látópálya-sérülést, szemmozgászavart okoznak, suprasellaris terjedés esetén blokkolják a liquor utakat, intracraniális nyomásfokozódáshoz vezetnek.


A régióban helyet foglaló daganatok egy része keletkezésétől kezdve biológiailag malignus tulajdonságú, a másik csoportjuk benignus folyamatként indul és csak később malignizálódik. Ebben a régióban az anatómiai viszonyok miatt fokozatosabban érvényesül az idegsebészeti onkológiának az a szabálya, hogy az intracranialis folyamatok prognózisában nemcsak a daganat biológiai tulajdonságai, hanem az elhelyezkedés, a környezethez való viszony is legalább azonos súllyal szerepel. A biológiailag benignus vagy szemi benignus tumor, ha infiltrálja a hypothalamust, a basalis nagy ereket, ugyanúgy a beteg halálához vezethet, mint a rosszindulatú daganat. Ezért a "lokalizációs malignitás" miatt is nehezen tárgyalhatók külön a benignus és malignus folyamatok.


A tárgyalt régió daganatai között négy csoportot kell megkülönböztetni.


Az extraparenchymális csoportot, a sella környéki agyburkokból kiinduló meningeoma, az agyidegek Schwann sejtjeiből kiinduló neurinóma, valamint a cavernosus haemangióma és basisból kiinduló cc. metastásisok képezik. A carotis interna infraclinodális és a proximális supraclinoidásis sacculáris aneuryzmája is utánozhatja az extraparenchimális daganatok tüneteit. Ritkán infiltrálnak az agy és a hypophysis állományába, kompressziós endokrinológiai tüneteket okoznak, amelyek kezdetben enyhe hypophysis hypersecretioval, a folymat előrehaladásával hypofunctioval járnak. A sella régiójában elhelyezkedő szemmozgató idegek és látópálya kompressziója okozza a kezdeti tüneteket (diplopia, látótérkiesés). Nagyméretű daganatok harmadik agykamra kompressziót, liquor út elzáródást, hydrocephalust okoznak, és az életet veszélyeztető intracranialis nyomásfokozódásos tünetegyütteshez (szemfenéki pangás, bradikardia, tudatzavar) vezetnek.


Meningeoma


A hypothalamus-hypophysis tengelyt érintő meningeómák kiindulási helye a dorsum, tuberculum és a diaphragma sellae-környéki agyburkok lehetnek, többnyire kombináltan, pl. tuberculum sealae és diaphrgma sellea. A medialis kisszárny meningeomák csak a késői fázisban okoznak endokrinológiai tünetet, vagy abban az esetben, ha a medialis kisszárnyi tapadás ráterjed a diaphragma sellaere is. Ritkán előforduló harmadik kamrai meningeoma és plexus papillóma elkülönítés preoperative nagy nehézségekbe ütközik. Az extraparenchymális daganatok elkülönítése a hypophysis adenomáktól sebészeti szempontból rendkívül fontos, mivel a meningeomák (kisméretű diaphragma meningeoma kivételével) transzkraniális műtéttel távolíthatók el, míg az adenómák jóval kisebb megterhelést jelentő transznazalis transzfenoidális feltárásból jól eltávolíthatók. Tévedés esetén a meningeoma által dislocalt hypophysis állomány áldozatul esik a transznazalis feltárásnál, angiomatosus meningeoma esetén csillapíthatatlan vérzés, hypophysis nyél sérülés következhet be. Meningeomák elkülönítése szempontjából fontos a sella oldal és AP irányú röntgen felvétele, kiegészítve tomográphiás felvételekkel. A meningeomákra a planum hyperostosisa jellemző, tízből csaknem kilenc esetben megtalálható, a sella fenék lehet tágult és poroticus, de a destructio adenomára jellemző. A processus clinoideusok destructioja, az esetek kb. 10%-ában suprasellaris calcificatio meningeoma mellett szólhat. Angiographiás felvételeken a meningeoma az ethmoidális artériákból kapja táplálását, a vascularizatio kefejezettebb, mint adenóma esetén. CT felvételeken a meningeoma a kontrasztanyagot jobban halmozza, határozottabban elkülönül az agyállománytól, az adenomáktól eltérően nem, vagy csak igen ritkán terjed a sinus sphenoidálisba. A meningeoma állománya homogén, nem, vagy csak igen ritkán tartalmaz cystát, necrosist. Az MR felvételeken gyakran jól látható a diaphragma vonala és a szétlapított hypophysis állomány, illetve a hypophysis állomány és a tumor közötti határ megtalálható.


A sella régióban helyet foglaló meningeomák bifrontális, frontotemporális vagy frontolaterális minikraniotomiából (1., 2. és 3. ábra), temporális kraniotómiából a sinus cavernosust infiltrálók kivételével totálisan eltávolíthatók. A basis duralemezei között visszamaradt tumor sejt-csoportokból recidiválhatnak, ezért radikális eltávolításuk kapcsán a basist szélesen meg kell koagulálni.


Benignus szövettani kép mellett prognózisuk jó, szövődménymentes radikális eltávolítás esetén teljes a gyógyulás, subtotális eltávolítás esetén is az újranövekedés évtizedek után jelentkezik, ismételt műtét végezhető.


Malignitásra utaló szövettani jelek esetén localis irradiatio indikált, általában a basis csontos elemeit infiltrálják, a melléküregeket kitöltve recidiválnak, ismételt műtétekkel is csak subtotális eltávolítás érhető el. A többszöri beavatkozás szövődményei vagy a basalis nagy erek kompressziója vezet a beteg halálához.


A basisból kiinduló meningosarcomák nagy méreteket érnek el, klinikai lefolyásuk gyors, az orbitába és a melléküregekbe terjednek. Sebészi gyógyíthatóságuk kérdéses, mivel néhány sejtcsoport visszamaradása esetén is recidiválnak, beszűrik a basalis nagy areket, inoperábilissá válnak. Kezelésükban a radiotherapiának, citostatikus kezelésnek csak átmeneti eredménye van, 2-4 év alatt a beteg halálához vezetnek.


Bazis carcinoma , carcinoma metastasis


A sella csontos falában, a sinus sphenoidálisban, az orális clivusban és a sella régiójának intracranialis felszínén is jelentkeznek primer carcinomák vagy metastaticus tumorok. Leggyakrabban a primer tumor a tüdőben, bőrben, gyormor-béltraktusban foglal helyet. Multiplex intracranialis, megoldhatatlan primer tumor eseteiben, máj és csont multiplex szórásakor sebészeti beavatkozástól eredmény nem várható, sugárkezelés, vagy cytostaticus kezelés indikált. A metestasisokra jellemző a gyors klinikai lefolyás, rendszerint szemmozgató ideg paresissel, látópálya-sérüléssel járnak. Csontdestructiot okoznak, hormonálisan az elváltozás nem karakterisztikus, a hypophysis állomány, illetve a nyél infiltratiojakor hypopfunctios tünetek jelentkeznek. Rendszerint ismert a pimer daganat helye, ritkábban a malignus folyamat első megnyilvánulása a sella környéki metastasis, ilyenkor a preoperativ minőségi diagnózis nehezebb. A sinus sphenoidálisba terjedő destructiv tumorok esetén primer tumor ismeretének hiánya mellett is felvetődik a carcinoma metastasis gyanúja, ilyenkor transznazalis biopszia végzése indokolt. A biopszia kapcsán is törekedni kell a minél nagyobb radikalitásra, ennek gyakran határt szab a daganat infiltrativ, csontot, agyhártyákat beszövő jellege. A metastasisok teljes eltávolítása mindig kérdéses, mivel a clivus csontjában a sinus spheneniodálisban, sinus cavarnosusban több rekesz is tartalmazhat daganatot, amelyek láthatósága műtét közben korlátozott. Carcinoma metastasisok esetében a primer góc kimutatása, kezelése mellett lokális irradiáció és cytostaticus kezelés kell, hogy kövesse a műtétet. ( 1. ábra)


Prognózisuk rossz, lokális kiújulás, az alapbetegség progressziója, többszörös újabb áttétképződés vezet a beteg halálához.


Sella környéki neurinómák


A n. oculomotorius és a n. trigeminus parasellaris lefutása mentén az idegek Schwan-sejtjeiből keletkezhetnek neurinómák, amelyek ritkaságnak számítanak, de lefolyásuk miatt differenciáldiagnosztikai jelentőséggel bírnak. Oculomotorius bénulással, trigeminus neuralgiával járnak. Igen hosszú az anamnézis, csak részletes neuroradiológiai kivizsgálás után merül fel a neurinóma lehetősége. Mivel a daganat fejlődése közben már roncsolja az ideget, amelyből indul, a tumor eltávolítása után a szemmozgászavar megszűnte nem várható. A trigeminus neuralgiával járó esetekben kerülni kell a transcután electro- thermocoagulatiot, mivel ez szövődménnyel járhat. A trigeminus neurinóma eltávolítása után a megmaradt érző rostok átmetszése jön szóba a fájdalom megszüntetése céljából. Ugyanakkor a radicotomia maradandó tünetekkel járhat. Az egyes ág átmetszése után a corneán trophicus zavar alakulhat ki, ezért rendszeres szemészeti ellenőrzés, lokális kezelés javasolt. Mindhárom érző ág átmetszése anaesthesia dolorosához is vezethet, amelynek kezelés nem megoldott. Jelenlegi álláspontunk, hogy amennyiben ép rostok maradnak meg, a tumor eltávolítása után azokat megkíméljük, neuralgia megmaradása esetén újabb műtét kapcsán végezzük el a gyökátmetszést. A daganatok benignus biológiai természetűek, teljes eltávolításuk esetén nem recidiválnak.


A tumorok második csoportja az embrionális fejlődés folyamán visszamaradt sejtcsoportokból indulnak ki, döntően a gyermekkor daganatai (germinóma, craniopharingeoma, Rathke-tasak cysta, lipoma). Intra és/vagy suprasellarisan helyezkednek el, infiltrálhatják a környező állományt. Endokrinológiailag hypofunctios tünetekkel járnak.


Craniopharyngeoma


Előfordulási arányuk az összes intracraniális daganatok 3-4% között mozog, az esetek kb. fele gyermekekben jelenik meg, ezért az incidencia itt magasabb (9%). Ha a differenciáldiagnózist a sella régiójára szűkítjük, gyermekkorban 54%-ukat, felnőttekben kb. 20%-ukat alkotják. Előfordulásukban nemek közötti különbség nem mutatható ki. Származásukat illetően két különböző hypothesis ismeretes. Az egyik szerint a tumor az embryonális fogzománcszervből származtatható, amit azzal indokolnak, hogy a szövettani kép hasonlít az állkapocs benignus daganatához, az adamantinómához. A másik nézet szerint a tumor a Rathke-tasak maradványából ered. A ductus craniopharingealis az intrauterin élet 3. hónapjában csökevényessé válik, majd eltűnik. Kis hámfészkek formájában visszamaradhat az adenohypophysisben vagy a hypophysis nyélben és ezekből ered a daganat. Leggyakoribb kezdeti tünete a fejfájás és a látásromlás, amelyekhez hypophysis hypofunctios tünetek (elsősorban gonád diszfunkció), intracraniális térszűkítő folyamat tünetei társulnak. Diagnosztikájukban a natív kétirányú kopnyafelvételen észlelhető megnagyobbodott sella, csont erosio, intra vagy suprasellaris meszesedés hívja fel a figyelmet a craniopharingeómára. A CT és MR az esetek döntő többségében a lokalizáció és a környező struktúrákhoz való viszony (opticusok, kamra rendszer) igazolásása mellett minőségi diagnózishoz is vezetnek. A terápiát döntően befolyásoló cysta/solid tumor arányt is pontosan kiderítik. Terápiájukban elsődleges szerepe van a sebészi eltávolításnak (4. és 5. ábra). Microchirurgiai módszerekkel, craniotómián keresztül radikálisan eltávolított tumorok recidivája 10% alatt van. Szoros összefüggés van a tumor mérete és a posztoperatív eredmények között, nagyobb tumor eltávolításának magasabb a mortalitása (hypothalamus laesio), posztoperatív morbiditása, ezért rendkívüli fontossággal bír a minél korábbi diagnózis. Kisméretű a sellában helyet foglaló tumorok eseteiben transznazális feltárás javasolt, amely kisebb megterhelést jelent a betegnek. Nagyméretű cystát tartalmazó daganatok rossz állapotú betegek eseteiben cysta kiürítés utáni radiotherápiától (5000 rad három mezőből) is hosszabb túlélés várható. Cystás esetekben intacavitális izotóp kezeléssel kombinált ún. sugársebészet (radiosurgery) is járható útnak bizonyult. A módszer lényege, hogy lokális érzéstelenítésben sztereotaksziás feltételekkel cysta punctiot, aspirációt végzünk, az üregbe Yttrium-90 silicat colloid izotópot fecskendezünk, majd a megmaradt daganatrészt sztereotaksziás módszerrel egy ülésben besugarazzuk. A módszert nagy szériában alkalmazók adatai szerint eredményeik nem rosszabbak a sebészeti eredményeknél.


Rathke-tasak cysta


Eredetére alapvetően két hypothesis létezik. Egyik szerint feltételezhető, hogy neuroepitheliális, endodermális szövetből ered, vagy a hypopysis elülső lebenysejtjeinek metaplaziájának a következménye. Az elfogadottabb feltételezés szerint az embrionális Rathke-tasak maradványából ered. A ritka jóindulatú középvonali cystás folyamatok csoportjának leggyakoribb tagja. Általában tünetmentes, sectios anyagokban gyakoritását 2-26%-ban adják meg. Klinikailag intra vagy suprasellaris compressio révén jelennek meg. Endokrinológiailag hypofunctios tünetek miatt történik a vizsgálat, suprasellarisan terjedve látópálya-sérülést, hypothalamus laesiót okoznak. A dignozis a CT és MR megjelenése óta egyszerűbb, intra vagy suprasellarisan megjelenő vékonyfalú cystás eltérés hypodensitása csaknem a liquoréval egyezik, a fibrotikus egyrétegű epitheliális fal a kontrasztot nem halmozza. A tüneteket produkáló cysta terápiája műtétből áll. Transznazális feltárásból a magas fehérjetatralmú bennék eltávolítható, a tok nagy részével együtt. A maradvány hypophysis megkímélése érdekében nem szükséges a radikalitásra törekedni, így is csak 5-8%-ban recidiválnak. A műtét után csak endokrinológiai substitucióra van szükség.


Lipoma


Daganatos jellegét sokan kétségbe vonják, hamartómának tartják.Az esetek többségében accidentális lelet, típusus MR és CT megjelenéssel. Igen lassú progressziót mutatnak. Leggyakoribb tünetük a mérsékelt hypophysis hypofunctió. A hypophysis-nyélhez dorsalisan szorosan kötnek. Terápiát nem igényelnek, substitutios kezelés mellett jó a prognózisuk.


Germinoma


A régió a csírasejt eredetű daganatok előfodulásának predilectios helye. Germinóma, teratóma, embrionális carcinoma, endodermalis sinus tumor és choriocarcinoma formájában a hypophysis-nyélben, intrasellarisan vagy a III. kamrában foglalnak helyet, hypofunctios tünetekkel járnak, bár a malignus formák hormontermelése (gonadotropin), hormondependenciája bizonyított. Ahogy a szervezetben általában (testes, ovárium, sacrococygeum, mediastinum) úgy a koponyán belül is a középvonalban foglalnak helyet. A daganatok 54%-a a pinealis regióban, 43%-a suprasellarisan helyezkedik el, a férfi-nő arány 2:1. A 7-18. életév között fordul elő leggyakrabban, típusos kezdeti tünete a diabetes insipidus, amelyhez látópálya-sérülésre utaló kiesési tünetek, majd liquor-keringészavar társul. A CT és MR vizsgálat a lokalizációs dignózishoz elegendő, a differenciáldiagnózishoz serum és liquor tumor-marker vizsgálat szükséges (Alfa-fetoprotein, HBCG). A liquor cytologia kiemelkedő jelentőségű a malignusabb csírasejt eredetű daganatok eseteiben, mivel alapvetően befolyásolja a terápiát és a prognózist. A liquorban megjelenő tumorsejtek a szóródásról tanúskodnak, kontraindikálják a műtétet, nem végezhető shunt műtét liquor passage zavar esetén, mivel az a tumor extracraniális szóródásához vezet. A pontosabb diagnózishoz biopsziára vagy a tumor eltávolítására van szükség. A teratoma csak műtéti kezelést igényel, totális eltávolítás esetén teljes a gyógyulás, subtotális eltávolítás után újra növekszik, az újranövekedés lassítására irradiatios terápia szükséges. A germinóma sugárérzékeny daganat, típusos CT, MR kép, negatív tumor-marker esetén biopszia nélkül is első lépésként sugárkezelést kell végezni. Bizonytalan szövettani diagnózis mellett 20 Cgy kezdeti lokális dózis után controll CT vizsgálat jelzi a sugárérzékenységet. Ha a tumor tömege csökkent, teljes lokális és teljes agyi dózis adása szükséges. Ha a tömege nem csökkent, műtéti eltávolítás szükséges az irradiatios kezelés komplettálása előtt. Nagyfokú vizus élesség-vesztés esetén tumor eltávolítás, opticus dekompresszió az első beavatkozás. Műtét, irradiatios kezelés (lokális, teljes agy, gerinccsatorna), cytostatikus terápia (germinoma protokoll) alkalmazásával az 5 éves túlélés eléri a 80%-ot.


A choriocarcinoma, endodermális sinus tumor a neurológiai diagnózis idejére már általában a liquor utak, a kamrarendszer mentén szóródik, sebészetileg nem távolítható el radikálisan. Lokális, teljes agyi és gerinc irradiatios terápia, cytostatikus kezelés ellenére is prognózisuk rossz.


A harmadik csoport a hypothalamus állományból vagy a látópálya astrocyta elemeiből kiinduló, a hypothalamust infiltráló gliómák, amelyek benignus esetekben lassú progressziót mutatnak, hormonális eltérést, látópálya-sérülést okoznak. Nagyméretű benignus és gyorsan növő malignus esetben ezek mellé nyomásfokozódásos tünetek társulnak, nem kezelt esetben a beteg halálát okozzák.


Hypothalamus glioma Gyermekkorban jellemző az előfordulásuk a retrochiasmalis régióban foglalnak helyet, a harmadik kamra falából erednek, szövettanilag általában un. pilocytás astrocytomának bizonyulnak. Lassan növekednek, lassan progrediáló diencephalicus laesióra jellemző tüneteket okoznak amelyhez tractus laesióra jellemző látópálya eltérés társul. A CT és MR vizsgálat a lokalizaciós diagnózison tul a szövettani sajátosságra is jellegzetes jeleket mutat, (homogén, nem halmozó a harmadik kamrát az interpedunculáris cisternát kitöltő terime). Stereotaksziás biopszia vétele problematikus a látópálya a basalis nagy erek közelsége miatt. Műtéti feltárás kapcsán csak biopszia végzése vagy subtotális eltávolítás lehetséges. Az infiltrativ növekedés miatt a tumor hátára nehezen megítélhető, ezért nem lehetséges a radikális eltávolítás. Műtét utáni irradiatios terápiával a prognózis jó, 5 éves túlélés 70%.


Optochiasmalis glioma (spongioblastoma)


A gyermekkor daganatata, de lassúbb formáiban felnőttkorban is magyarázatul szolgál lassan progrediáló látótérszűkület, látásélesség csökkenésre. A gyermekkori daganatok 5%-át képezi, az össz daganatok 1%-a tartozik ide. A tumor a látóideg rostjai között infiltrál, vagy intraorbitálian vagy intracraniálisan kezdődik, de ismertek multicentrikus indulású esetek is. Az esetek 35%-ban von Recklinghausen-kór más megjelenési formái is társulnak hozzá. Diagnózisát a változékony klinikai kezdet megnehezíti. Orbitális indulás kisfokú exophthalmussal jár az intracraniális indulás gyakran téves szemészeti diagnozishoz vezet. Évtizedekig tartó lassú progresszió a jellemző, de hirtelen vakság, váratlan halál esetei is ismertek. Előfordulhat spontán regresszió. Nagyon ritkán malignizálódik. Terápiájuk a lokalizációtól, a progresszivitás fokától függően lehet: 1. megfigyelés (egyoldali intraorbitális elhelyezkedés, jó vizus élességgel), 2. corticosteroidok adása (hirtelen progresszió, bevérzés jelei nélkül, műtéti előkezelésként), 3. irradiatio (diffúzan infiltráló jelleg, műtéti kontraindikációt jelentő kísérő betegségek), 4. sebészeti feltárás (a diagnózis bizonytalansága esetén biopszia céljából, egy oldali terjedés esetén a másik oldali terjedés megelőzése, térszűkítő jelleg megszüntetése), 5. sebészeti kezelés és irradiatio kombinációja (a leggyakoribb módszer, biztos szövettani diagnózist ad, térszűkület megszüntetése, az újranövekedés megelőzése).


Prognózisuk jó, az elülső típusúak (orbitális, orbita és intracraniális n. optikus) 15 éves túlélése 82-95, a dorsalis lokalizációban (chiasma, chiasma és tractus, chiasma és hypothalamus) esetén 65%.


Negyedik csoportba tartozik a régió leggyakoribb daganata a hypophysis állományából kiinduló, szövettanilag benignus (malignitás néhány ezrelék), lassan növekedő hypophysis adenoma.


A hypophysis elülső lebenyéből kiinduló adenomák a régió leggyakoribb daganatai, hormont termelő és hormont nem terhelő csoportot képeznek, tüneteik az adenoma sejtek sajátosságaitól, a daganat nagyságától, terjedésüknek irányától függenek. Az agydaganatok 8-10%- át képezik. ( Az OITI-ban évi 550-600 tumorból 50-60 adenómát kezelünk). A népességben az előfordulási arányok adatai ellentmondásosak, a sectios anyagok microadenoma jelenlétét 20% feletti értékben adják meg. Etiologiája nem ismert. A hazai statisztikai megoszlásukat az Országos Idegsebészeti Tudományos Intézetben operált betegek anyagának feldolgozása jól reprezentálja.


Az OITI ban 20 év alatt több mint 1000 beteget operáltunk hypophysis adenoma miatt. Kor és nemek szerinti megoszlása azt mutatja, hogy sokkal gyakoribb nőknél (62% nő, 38% férfi). A gyermekkorban fordult elő az esetek közel 1 százaléka, eseteink 9% volt 65 évenél idősebb. Az időskori csoportban a férfiaknál fordult elő gyakrabban. Az adenoma nagysága szerinti csoportosításra saját osztályozást használunk:


1. Microadenoma: intrasellarisan helyezkedik el, kevesebb mint 10 mm átmérőben, gyakoritás: 6%

2. Makroadenoma: a sella fenekét destruálja a sinus sphenoidálisba tejed, gyakoritás: 25,6%

3. Makroadenoma: amely suprasellarisan tejed


A. kitölti a suprasellaris cisternát, gyakoritás: 11%
B. comprimálja a n. opticust és a chiasmát, gyakoritás: 30,1%
C. a supraellaris cisterna fölé terjed, kamrai kompressziót okoz, gyakoritás: 11,9%
A műtétre kerülő esetek 40%-ának látópálya-sérülést okozó makroadenomája volt.
Pathologia. A klasszikus festési eljárások mellett az utolsó 362 esetben immunhistológiai festési eljárást is alkalmaztunk, ezek eredményeiből kiderül, hogy leggyakrabban (43%) egy hormont termelő adenomát operáltunk, ebből a leggyakrabban PRL termelő adenoma fordult elő. Az esetek 32%-ában az adenoma két hormont, 2%-ban három hormont termelt. 23%-ban hormontermelés nem igazolódott.


A hypophysis daganatok diagnosztikájában az endokrinológus és az idegsebészre hárul a döntő feladat. Endokrinológiai tünetek észlelése után a hormonvizsgálatokkal párhuzamosan kell a radiológiai vizsgálatokat (centrált sella, MR, CT) elvégezni. Látópálya-sérülésre utaló jelek esetén idegsebészeti vizsgálat elengedhetetlen, mivel a későn műtétre került betegek gyógyulási esélyei rosszabbak, a szemfenéki atrophia kialakulása után már kisebb az esély a visus javulására. Intracraniális nyomásfokozódásra utaló tünetek esetén az idegsebészeti vizsgálat sürgős, mivel a beékelődés veszélye megfelelő időben végzett beavatkozással megelőzhető, a beékelődés kialakulása után viszont a beteg életkilátásai jelentős mértékben csökkennek. A csak hormon-túltermelés tüneteit produkáló adenomák esetén van idő a részletes endokrinológiai vizsgálatra (hormonszintek, diurnális ritmus, terheléses próbák), amelyek után döntendő el a konzervatív terápia vagy a műtéti kezelés szükségessége.


Az esetek döntő többségében kombinált kezelésre van szükség, amely az endokrin vizsgálatokat követő sebészeti beavatkozásból, posztoperatív endokrin vizsgálatokból, substitutios terápiából és a sebész-endokrinológus közös döntésén alapuló irradiatios terápiából áll.


A sebészi kezelés célja beékelődés esetén az életmentés, intracraniális nyomásfokozódáskor a beékelődés megelőzése. Az elvesztett látásfunkciók javítása (szemmozgás-zavar, látótér-eltérés, visus élesség), vagy a progresszív látásromlás megállítása az adenomák egyik leggyakoribb indikációja a műtétre. A döntően hormonális eltérésekkel járó adenomák eseteiben a műtéttel az adenoma által termelt hormonszint normalizálása, és a kompresszió által okozott más hormonok csökkent termelődésének a stabilizálása jelenti a műtéti indikációt.


A sebészi kezelés lehetőségei klaszszikus fronto-temporális vagy a minimálisan invazív kritériumoknak megfelelő fronto-laterális mini kraniotomia (6., 7. és 8. ábra) vagy transsphenoidális feltárás, ritkábban kombinált beavatkozásból állnak. A transzphenoidális feltárás előnye a kisebb megterhelés, jó kozmetikai hatás, extracerebralitás. A kraniotomia kapcsán viszont lehetőség nyílik a n. opticusok dekompressziójára, a hypophysis adenomával együttesen előforduló más idegebészeti eltérések (aneurysma, meningeoma) megoldása. A sebészi kezelés esélyei a betegtől, a tumortól és a sebésztől függenek. Önmagában a beteg magas kora nem jelent kisebb esélyt, azonban súlyos kísérő betegségek, cardialis, cerebralis vasculáris kórképek csökkentik a műtét esélyeit alacsonyabb életkorban is. Az elhanyagolt túlprodukciós kórképek, (centr. Cushing, acromegália) fiatal korban is fokozott kockázati tényezők a daganat természetéből következő, az általános belgyógyászati állapotot nagyfokban rontó tünetek (diabetes, osteoporosis, cardiomegalia, hypertonia stb.) miatt. A tumor mérete kevésbé, terjedésének iránya és főleg a konzisztenciája jelent fokozott kockázati tényezőt. A magasan suprasellarisan vagy a parasellarisan is terjedő adenomák mind transsphenoidális, mind kraniotomiás feltárás kapcsán a környező, létfontosságú axiális agyi képletek, a basalisan futó nagy erek nagyfokú kompressziójával, befogásával (nem infiltratió!) a teljes eltávolításukat megnehezítik. Fibrotikus, kemény állományú adenoma esetén a teljes eltávolításra törekvés gyakran komoly következményekkel járhat. A sebész tapasztalatán múlik, hogy helyesen ítéli-e meg a teljes eltávolításra törekvés és annak lehetséges következményei közötti arányt. A praeoperatív előkészítés és a posztoperatív kezelés szervezettsége és tapasztalata nagyfokban befolyásolják a műtéti kezelés eredményeit. A régió anatómiai sajátosságai miatt optimális műtéti eredmény (a szövődménymetes, radikális eltávolítás) csak speciálisan felkészült, nagy tapasztalattal rendelkező sebészeti intézményben érhető el.


A sebészeti kezelés a csapdák egész sorát hordozza magában. A sebész nem talál tumort, mert az nincs, nem talál tumort, pedig az jelen van. Megtalálja a tumort, de kiderül, hogy az nem hypophysis adenoma és a választott feltárással nem lehet eltávolítani. Hibásan dönt, nem operálja meg a beteget, inoperábilisnak tartja, pedig az könnyen szívható, eltávolítható daganat, vagy megoperálja és kiderül, hogy rosszul mérte fel a beteg állapotát, a tumor konzisztenciáját, így a tumor végeredményben inoperábilis volt.


A műtét utáni szemészeti eredmények azt igazolják, hogy az esetek 75%-ában javulás vagy nomalizálódás érhető el, 20 százalákban a romlás megállítható és csak a szemészeti eltérés miatt operált betegek 4 százalékában jelentkezett a műtét után progresszió (általában a o, 1 visus szintje körüli esetekben), amikor már a n. opticus előrehaladott atrophiája miatt nem lehet segíteni. A látáséllesség, látótérkiesés mértéke és a szemfenéki kép alapján lehet prognosztizálni a műtét után várható eredményt, közülük a szemfenéken megjelenő atrophia a legmérvadóbb. A gyorsan kialakuló visusromlás, ép szemfenék mellett megfelelő időben végzett műtéttel megállítható.


A mortalitás elemzéséből kiderült, hogy a kisebb méretű (1 és 2) adenoma műtéteinek rizikója 1 százalék alatt van, amíg a nagyméretű adenomák (3 ABC) eseteiből betegeink 3%-át vesztettük el.


A nem szekretáló adenomák, centrális Cushing, acromegália eseteiben a kezelés elsősorban sebészi módszerekkel történik, mivel annak gyakorlatilag nincs alternatívája, hiszen a konzervatív kezelés lehetőségei még igen szűkek.


Irradiatios kezelést indikálunk nagyméretű adenomák esetén, ha a totális eltávolítás kivihetetlennek bizonyult, vagy a látszólag totális eltávolítás utáni hormonvizsgálatok aktív adenoma rész visszamaradásáról tanúskodnak. Mikroadenomák esetén RTG terápia jön szóba, ha a konzervatív kezelés eredménytelen, és a műtét valamilyen okból nem végezhető el. Irradiatós kezelésként CO besugárzás jön szóba (50-60 Gy), de a hagyományos orthovoltos terápia eredményei is meggyőzőek voltak, valamint az utóbbi időben alkalmazott egyszeri célzott nagydózisú (13-15 Gy) besugárzásról is kedvező adatokat találni az irodalomban.


A gyógyszeres kezelés PRL termelő és GH termelő adenomák esetén jön szóba. A Bromokriptinre a prolactinomás esetek 80-90% reagál, azonban gyakran a beteg rosszul tolerálja a hosszú évekig szedett gyógyszert, gyakori a hypophysis apoplexia, ha a kezelés után szükségessé válik a műtét, az nehezebb, mivel a tumorban fibrosis jelenik meg. Somatostatin kezelésről is kedvező tapasztalatok vannak, de rendkívül drága (évi kb. 5 millió Ft, saját zsebből).


A szekretáló adenomák műtét utáni hormonális eredményeinek értékelése közül a Prolactinomák eredményeit demonstráljuk, mivel kezelésükben a konzervatív lehetőségek is eredményesek, így az endokrinológus előtt választási lehetőség van.


100 immuncytokémiailag igazolt prolactinomás betegünk anyagát dolgoztuk fel, közülük 37 férfi volt. A 100 betegből 3l , 25 éves korhatár alatt volt, a nők 91%-a amenorrhea-galacthorrea syndromában szenvedett. A férfiaknak csak 31%-a panaszkodott impotenciáról, gynecomastiáról. 16 esetben nőknél észleltünk mikroadenomát, 58 esetben a makroadenóma suprasellarisan is terjerdt, 26 esetben észleltünk intrasellaris makroadenómát. A preoperatív basalis serum PRL szint mikroadenomáknál 200, intrasellaris makroadenomáknál 180, suprasellaris makroadenomáknál 1000 ng/ml volt. Csoportonként is rendkívül széles ingadozás volt jellemző, a tumor nagysága és a basalis serum PRL szint között nem lehetett egyenes arányt igazolni.


A prolactinomás betegek műtéti eredményei a posztoperatív serum hormonszint szerint a tumor nagyságát véve figyelembe azt mutatták, hogy a mikroadenoma miatt operált betegek 85%-ának normalizálódott a serum PRL szintje, a makroadenomás betegeknél csak 48%-ban sikerült normalizálódást elérni. A műtét előtti hormonszintek szerint értékelve az eredményeket, azt talátuk, hogy a 250 ng/ml alatti preoperatív értékkel rendelkező betegek 84%-ában normalizálódott a szérumszint, a 250 feletti értékkel rendelkezőknél csak 42%-ban normalizálódott. A műtét után nem normalizálódott serum PRL szintek lényegesen alacsonyabbak a műtét előttieknél, a betegek kevesebb Bromocriptint igényeltek.


A hypophysis carcinoma a ritka daganatok közé tartozik (0,2-0,3%), amely abban különbözik az adenomától, hogy craniospinalis és/vagy sistemas áttéteket ad.


A mai napig 64 bizonyítottan hypophysis carcinoma ismert az irodalomból. A leggyakoribb hormontermelő altípus a prolactinsejtes carcinoma volt, ezt követik az ACTH-t termelő tumorok (1/5-ük Nelson-szindróma), a GH és TSH termelő adenomák voltak a legritkábbak. Hormontermelő adenomák közül a corticotroph daganatok mutattak a legnagyobb arányban szisztémás szórást. Az esetek 56%-ban máj volt a leggyakoribb helye a metastasisnak. Ezen kívül a tüdő, csont, nyirokmirigyekbe történt a szórás. A prolactinsejtes carcinoma adott a leggyakrabban cerebrospinalis metastasist, és az igen magas serum prolactin szint jellemző rájuk. A hormont nem termelő, de cerebrospinalis metastasist adó carcinomák mindig prolactintermelésre gyanúsak. A hormont nem termelő adenomák áttétképző hajlamáról ellentmondásos az irodalom. 1 és 30% között jelölik meg. A korábban történt csak részben kivizsgált esetek nehezítik meg a pontosabb meghatározást.


Hypophysis carcinomás beteg kezelése a primer tumor és a metastasisok sebészi eltávolításából, radiotherapiából és cytostatikus kezelésből (Cystplatin Prokarbazim Lomustin és Vincristin) áll. Prolactinsejtes carcinoma esetében Dopamin agonisták, Bromocriptine Pergomezilet és/vagy mindkettő adásából áll. Az a tapasztalat, hogy kezdetben Dopamin agonistára jól reagálnak, de később gyógyszerrezisztencia alakul ki.


A prognózis igen rossz, a betegek 66%-a egy éven belül meghal az alapdaganat és a metastasisok progressziójának következtében. Az irodalmi adatok szerint a szisztémás metastasissal járó esetek kilátásai rosszabbak, mint a craniospinalis áttétekkel jelentkező eseteké.


A metastasisok jelenléte mellett a hypophysis carcinoma bizonyítására a fénymikroszkópos, az ultrastrukturális és immunhisztokémiai vizsgálatokon túl új eljárások kerültek alkalmazásra. A pathobiológiájuk sok nyitott kérdést vet fel. Az alapvető kérdés, hogy már eleve hypophysis carcinomaként növekszik a daganat és vezet metastasisok képzéséhez, vagy egy szokásos lefolyású hypohysis adenomából belső és/vagy külső hatásokra metastatizáló carcinoma lesz-e. Ismeretlenek azok a tényezők, amelyek ezen változáshoz vezetnek, pedig klinikai szempontból fontos lenne előre ismerni, melyek azok az esetek, amelyek intracranialis, vagy szisztémás szóródáshoz fognak vezetni. A közölt esetek és a saját eseteink alapján az látszik valószínűbbnek, hogy a hypophysis carcinomák a hypophysis adenomákból fejlődnek ki, eddig ismeretlen tényezők hatására. Jól ismert, hogy egyes hypophysis adenomak infiltrálják a csontos strukturákat, elérik a csont és a lágyrészek ereit, azok falaiba infiltralnak, és tumor embolisatiot okoznak. Az embolusként eltávolódott tumor fragmentumok jövőjét a tumorsejtek sajátosságai és a szervezet védekező mechanizmusai determinálják. Feltételezhetjük, hogy szokásos lefolyású adenomás esetekben is többszörös vénás embolisatio zajlik le. A keringésbe került daganatsejtek azonban nem tapadnak le, nem fejlődnek metastasisokká. (4. ábra)


A rutin pathológiai vizsgálattal nincs biztos támpont a hypophysis carcinoma felismerésére. Sem a primer hypophyis carcinoma, sem annak a metastasisa sejt szinten nem különbözik az általános hypophysis adenomáktól. Azonban a nagyobb fokú sejtatipia és kissé emelkedett mytosis aktivitás felhívhatja a figyelmet. Általában 2,5 mytosis/nagy látómező az a határ, ahol a gyanú felmerülhet. Ezen esetek nagyobb figyelmet, szorosabb követést igényelnek.


A felsorolt problémák miatt indultak meg azok a vizsgálatok, amelyek a hypophysis adenomák pontosabb prognózist jelző osztályozását célozták meg.


1. DNS ploiditas vizsgálat azt bizonyítja, hogy az aneuploiditas és a S fázisban lévő sejtek magas százalékban észlelhető endokrinológiailag aktív és agresszív tumoroknál is. Ugyanakkor gyakorlatilag minden primer hypophysis carcinoma és hypophysis carcinoma metastasis, ugyanúgy aneuploidnak bizonyult, ez azt támasztja alá, hogy a ploiditas vizsgálatnak alacsony a dignosztikai és prognosztikai értéke.

2. Kimutatták, hogy a (PCNA) proliferalo sejtmag antigen immunreaktivitása _ amely a sejtosztódás késői G 1 és S fázisaiban szintetizálódik _ corellal a hypophysis adenoma kiújulási hajlamával és a primer hypophysis carcinomák 83%-ban és minden hypophysis carcinoma metastasisban kimutatható volt. Az átlagos festődési index primer carcinomában 2,6%, a metastasisaikban 2,8% volt.

3. A Ki-67 antigentermelés, amely egy másik, sejtproliferatiora utaló marker- amely izoláltan a sejtciklus G1, S 1, G2 és N fázisai folyamán expresszálódik, _ vizsgálható MIB-I immunfestés módszerével. A MIB-I festődési indexét vizsgálták noninvazív, invazív és hypophysis carcinomás esetekben is. Azt találták, hogy a festődési index emelkedett invazív adenomák eseteiben és gyakran magas carcinomás esetben. A primer carcinomákban az átlagos festődési index 11%, a metastasisaikban 16%.

4. A p53 protein egy 53 kilodaltan molekulasúlyú nukleáris foszfoprotein molekula, mely a p53 gén terméke. A p53 gén vad (nem mutáns) típusát tumor-szupresszor génként ismeri az irodalom. A gén terméke, a p53 protein transzkripciós faktorként specifikus DNS szekvenciákhoz kötődve bizonyos géntermékek expresszióját idézi elő. Ezen termékek gy v. több komponense leállítja a sejt osztódási ciklusát, és így lehetőséget ad a sejten belüli DNS repair mechanizmusok aktiválódására _ a sejt "kijavíthatja" a DNS hibákat, illetve ha ez nem sikerül, akkor beindítja a "programozott sejthalál" folyamatát, közismert nevén az apoptózist.


P53 protein működési zavarainak gyakori oka a p53 gén területén kialakuló pontmutáció. E mutáció következtében zavar támadhat a sejt repair mechanizmusaiban, illetve bizonyos oncogen termékek jelentősen felszaporodhatnak (pl.: MDM2 oncogene), illetve a megváltozott strukturájú p53 protein gyakran DNS tumorvírusokhoz kötődhet.


P53 gén mutációja a leggyakrabban leírt somatikus géneltérés a human carcinoma sejtekben. Több mint 50 daganatféleségben mutatták már ki a p53 mutációs termékeket, így a colorectalis carcinomák 70%-a, a tüdőrákok 50%-a, az emlőrákok 40%-a hordozza ezt a genetikai károsodást.


A mutánas p53 protein általában olyan konfromációs eltéréseket hordoz, melyek jelentősen megnyújtják az egyébként igen rövid féléletidejét. Ezek az eltérések tették mindeddig lehetővé a szemikvantitatív immunhisztokémiai meghatározás kifejlesztését, alkalmazását. E vizsgálatok alapján ma már ismertek azon adatok, miszerint a p53 érték alapján nagy pontossággal megítélhető az aktuális tumor agresszivitása, prognosztizálható az ötéves túlélési esély.


Hypophysis carcinoma eseteiben is ígéretesnek látszó biokémiai módszerről kiderült, hogy az invazív adenomákban 15%-ban pozitív, a primer tumorban 57%-ban, és az áttétekben 88%-ban bizonyult pozitívnak, amely arra utal, hogy ez a módszer sem ad teljes biztonságot a hypophysis carcinoma metastasis előtti állapotának meghatározására.


A gyakorlatban használatos csoportosítás adenoma, invazív adenoma, carcinoma beosztást használják. Az invazivitás fogalma régi vitatéma az idegsebészetben, amely kifejezést elsősorban neuroradiológusok használják, annak jelölésére, ha a daganat csontos struktúrákba, sinus cavernosusba terjed. A szomszédos struktúrákba való terjedés hátterében feltehetőleg más sejtbiológiai folyamatok felelősek, mint a malignizálódás folyamatáért. Az invazivitas mértéke és a malignizációra való hajlam között az irodalomban eddig még nem találtak párhuzamot. Gyakran látott sebészi kép, amikor az adenoma a diafragma sellét az arachnoideát áttörve az agyállományba herniálódik. Anélkül, hogy intracranialis, vagy extracranialis metastasist adna. A progrediáló visusromlás hátterében gyakran látott kép, hogy az adenoma áttör a nervus opticuson (KÉP), anélkül, hogy az opticus hüvely mentén lapszerűen terjedne, vagy csak kisebb távolságra is kis metastasisok jelentkeznének.


A sinus sphenoidealis a leggyakoribb hely, ahová az adenoma beterjed. Sinus sphenoidealis nyirok útjai mentén, hacsak az invazivitás lenne a malignizálódás hátterében, sokkal több áttétet várhatnánk. Az idegsebész a feltárás módjától függően az adenoma bizonyos területeit nehezen közelíti meg. Ezeken a területeken távoleső oldalra eső részeken a struktúra és az adenoma határa nem megítélhető, ezért ilyen esetekben az idegsebész is az invazivitás kifejezést használja.


Intézetünkben operált 1200 hypophysis adenoma kapcsán észleltünk 8 olyan esetet, amelyeknél a rutinszerűen alkalmazott gyógyszeres kezelés sebészeti ellátás és irradiatios terápia ellenére a daganat többször újranőtt, de áttétet nem képzett, így klinikailag nem tartható carcinomának. Az ilyen típusú esetekre az agresszív adenoma kifejezés látszik célszerűnek. Közös jellemzőjük, hogy 1-3 éven belül minden kezelés ellenére recidiválnak, szövettani vizsgálatuk alkalmával polimorf sejtkép, infiltraciós hajlam (5. kép), nagyobb számú mitosis észlelhető. A proliferációs aktivitást vizsgáló módszerekkel fokozott aktivitás észlelhető (6. kép). Ezek a jelek a posztoperatív sugárterápia szükségessége mellett szólnak.


Dr. Czirják Sándor Irodalomjegyzék és ábrák